Первый этап полета продлился 12 часов и в 17:44 борт N6921C приземлился в аэропорту Гонолулу. Здесь был произведен небольшой ремонт систем зажигания в первом (цилиндр № 18) и третьем (цилиндр № 6) двигателях и который заключался в замене нескольких катушек зажигания, штепселей и проводов. Заодно по просьбе бортинженера проверили систему воздушного кондиционирования, для чего отсоединили воздуховоды и проверили свободность вращения турбины. Проверка показала, что система работает нормально; на протяжении последующего полёта замечаний по ней не было. По плану вылет из Гонолулу должен был быть примерно в 20:10, но тут начали возмущаться стюардессы, которые пожаловались на неудовлетворительную организацию отдыха экипажа на борту самолёта. После того как вопрос был урегулирован, в 20:40 Super Constellation вылетел из Гонолулу.
Посадка на острове Уэйк была произведена в 03:54 уже 15 марта. Здесь снова был произведен ремонт систем зажигания на первом (цилиндры № 2, 15 и 18) и третьем (цилиндр № 3) двигателях, в ходе которого поменяли еще несколько катушек, электропроводов и свечей зажигания. Также произошла смена состава стюардесс. После завершения обслуживания в 05:15 рейс 739 поднялся в воздух и направился к Гуаму.
После нормального шестичасового полета в 11:14 авиалайнер приземлился на авиабазе Андерсен острова Гуам. По сравнению с предыдущими эта остановка была относительно короткой - 1 час 33 минуты. В ходе обслуживания на борт залили в общей сложности 25552 фунта (11 590 кг) бензина, симметрично распределив его по четырем основным и двум резервным топливным бакам. Никаких замечаний по самолету у экипажа на сей раз не было, поэтому никакого технического обслуживания не выполнялось.
Следующей остановкой была филиппинская авиабаза Кларк. Согласно плану маршрут полета проходил по дуге над океаном до Джомалига, после чего по воздушному коридору "Green 9" до Антиполо, после которого по коридору "Amber 1" до Сан-Фернандо, а от него уже прямо на аэродром Кларк. Полет должен был проходить по ППП (правила полета по приборам) на крейсерской высоте 10000 футов (3000 м) с истинной воздушной скоростью 235 узлов (435 км/ч). Расчетная продолжительность полета составляла 6 часов 19 минут, запас топлива на борту был на 9 часов 30 минут полета.
После получения разрешения в 12:57 со 107 людьми на борту рейс 739 вылетел из Гуама, а вскоре Гуамский диспетчерский центр управления воздушным движением подтвердил его наблюдение на экране радиолокатора.

В 13:04 экипаж на частоте 126,7 МГц связался с расположенным на Гуаме центром обслуживания международных полетов и запросил передать информацию о вылете в офис их авиакомпании Flying Tiger Line в Бербанке (Калифорния), а также в офисы авиакомпании Pan American World Airways в Маниле и Гонконге. Затем где-то в 13:25 экипаж опять связался с центром международных рейсов и запросил увеличение крейсерской высоты с 10000 до 18000 футов (5500 м), не объясняя причину. В ответ посоветовали переходить на связь с диспетчерским центром Гуама на частоте 118,5 МГц. Когда рейс 739 связался с диспетчерским центром, то получил разрешение подниматься и занимать высоту 18000 футов. В 13:28 с самолета доложили о прохождении высоты 11000 футов (3400 м) и рассчитывают достичь 140 градусов восточной долготы в 14:21. В ответ диспетчер передал, что лайнер находится в 100 милях (160.9 км) к западу от Гуама и выходит из зоны действия радиолокатора, в связи с чем радиолокационный контроль прекращается. В 13:33 на частоте 126,7 МГц борт N6921C вновь связался с Гуамским центром международных полетов и доложил, что находится в 100 милях от Гуама на высоте 18000 футов и повторил расчетное время достижения 140 градусов восточной долготы.
В 14:22 GMT (00:22 16 марта местного времени) рейс 739 на частоте 8862,5 кГц связался с Гуамским центром международных полетов и доложил, что прошел точку 140 градусов восточной долготы в 14:16 на высоте 18000 футов (5500 м). Время достижения точки 135 градусов восточной долготы было оценено в 15:30, время посадки в Кларке - 19:16, а остаток топлива еще на 8 часов 12 минут полета. Это был последний радиообмен с бортом N6921C. Начиная с момента вылета из Гуама ни о каких проблемах на борту экипаж не сообщал.
В 15:33 (01:33 местного времени) диспетчер в центре международных полетов вел радиообмен с рейсом 400 авиакомпании American Overseas Airlines, который следуя из Гуама на Окинаву прошел меридиан 140 градусов восточной долготы. Вдруг в эфире раздались статические помехи, так как кто-то пытался выйти на связь, но из-за накладывания на доклад с рейса 400 диспетчер не смог ничего разобрать. После того как радиообмен с рейсом 400 был закончен, в 15:39 диспетчер попытался связаться с рейсом 739, чтобы запросить их местонахождение в 15:30. Однако самолет компании Flying Tiger Line не отвечал. После нескольких неудачных попыток в 16:00 была объявлена ситуация неопределенности (INCERFA), а в 16:30 ее повысили до аварийной ситуации (ALERFA). Когда борт N6921C в расчетное время не прибыл на Филиппины и по прежнему не отвечал на многочисленные запросы, в 19:43 (04:43 местного времени) была объявлена чрезвычайная ситуация (DETRESFA). Одновременно были начаты поисковые работы. В 22:27, когда по расчетам запас топлива должен был иссякнуть, Lockheed Super Constellation борт N6921C был объявлен пропавшим без вести.

Для поисков пропавшего самолета были задействованы 1300 человек, 48 самолетов и 8 надводных кораблей. Были обследованы 144000 квадратных миль (372958 кв/км) поверхности Тихого океана, а самолеты в целом совершили 377 вылетов общей продолжительностью более 3417 летных часов, но все усилия найти самолет, либо хоть какие-либо его следы, оказались безуспешными. Борт N6921C исчез без следа.

В тот же вечер, когда исчез авиалайнер, в 21:05 в Манилу из Маккая по радио передали сообщение с танкера S/S T. L. Lenzen компании Standard Oil (Калифорния), который шел под либерийским флагом и был укомплектован итальянской командой. Согласно этому сообщению, в 15:30 (ночь 01:30 16 марта местного времени), когда танкер находился в точке 134 градусов восточной долготы, его команда увидела в ночном небе взрыв, после чего судно направилось в этом направлении и примерно пять с половиной часов пыталось обнаружить место происшествия. Попытки связаться с береговыми радиостанциями в Гуаме и Маниле оказались безуспешными, а после нескольких часов безуспешных поисков команда танкера решила, что взрыв в воздухе был просто результатом военных учений, поэтому возобновила первоначальный курс.
В дальнейшем следователи допросили пять членов команды судна, согласно показаниям которых было установлено, что взрыв произошел примерно в то же время и в том же месте, когда экипаж Lockheed рассчитывал пройти точку 135 градусов восточной долготы.
Танкер следовал курсом 77 градусов, когда к северу от него со слов очевидцев возник словно какой-то объект, следующий с востока на запад и оставляющий за собой след пара, либо что-то похожее на пар. Затем на месте этого объекта в начале парового следа произошел взрыв, имеющий ярко-белое ядро, обрамленное оранжево-красной каймой и исходящими из центра цветными линиями. Сам взрыв был двойным с интервалом в две-три секунды между импульсами, после чего появились два объекта разных размеров и яркости, которые с разными скоростями упали в море.

По результатам проверок всех документов, сертификатов и лицензий комиссия пришла к выводам, что самолет был пригоден для выполнения полета, а его экипаж был достаточно опытным и подготовленным для данного полета. Не считая инцидента с нехваткой мест отдыха экипажа весь полет в целом прошел нормально; на Гонолулу и Уайте выполнялись небольшие ремонты системы зажигания, но в Гуаме у экипажа не было уже никаких замечаний по работе авиалайнера. Погодные условия на маршруте не были плохими и не могли привести к катастрофе. Не было найдено ни места падения борта N6921C, ни какого-либо фрагмента, который можно было отнести к его конструкции; в то же время есть свидетельские показания членов команды танкера S/S T. L. Lenzen о взрыве в воздухе, время и место которого совпадают с примерным местонахождением исчезнувшего самолета.
Согласно последнему радиосообщению от экипажа полет проходил на высоте 18000 футов. Никаких сообщений с N6921C о внештатных ситуациях при этом не поступало. Не имея никаких элементов конструкции нельзя точно определить, что же на самом деле произошло с бортом N6921C: разрушение конструкции, отказ систем или двигателей, потеря управления, диверсия и так далее. В то же время чрезвычайная ситуация развивалась стремительно, раз экипаж даже не успел подать сигнал бедствия. Также обращает внимание тот факт, что во время последнего радиообмена экипаж указал расчетное время и место следующего выхода на связь, а затем в то самое время и в том же месте команда плывущего на восток танкера наблюдала в небе взрыв. Это обстоятельство выглядит как нечто большее, чем просто совпадение, поэтому по мнению комиссии наиболее вероятной кажется версия о взрыве борта N6921C в воздухе. Однако не имея никаких доказательств невозможно точно утверждать, что моряки наблюдали именно катастрофу исчезнувшего самолета.

Из-за отсутствия улик комиссия от Управления гражданской авиацией пришла к заключению, что не может найти причину происшествия.

В 08:09 экипаж установил связь с диспетчерским центром в Лиме и доложил, что следует на высоте 36000 футов (11000 м), рассчитывает пройти точку Pisco в 08:13, а в 08:36 приземлиться в аэропорту Кальяо (Лима), после чего запросил разрешение на снижение. В ответ диспетчер сообщил о встречном самолете - Douglas DC-6, который вылетел из Лимы в 07:36, следовал на высоте 13500 футов (4100 м) и также рассчитывал пройти Pisco в 08:13.
В 08:13 рейс 810 прошел Писко, после чего в 08:14 экипаж доложил о начале снижения. В 08:19 с самолета доложили о достижении высоты 26000 футов (7900 м), на что диспетчер дал разрешение продолжать снижение и выполнять прямой заход на посадку на полосу 33. В 08:24 экипаж доложил диспетчеру подхода о прохождении высоты 15000 футов (4600 м) и что он в 10 минутах полета от аэродрома. В 08:30 на высоте 12000 футов (3700 м) рейс 810 подошел к Лас-Пальмасу. Так как он еще находился достаточно высоко для выполнения захода на посадку, диспетчер подхода посоветовал выполнить разворот на 360° со снижением над Лас-Пальмасом, после чего повторно доложить о его прохождении. После разворота самолет вновь было вернулся на курс 330°, но фактически следовал теперь чуть правее. Пройдя к востоку от аэропорта Луматамбо, авиалайнер повернул вправо, направившись к аэропорту Кальяо. Затем экипаж повернул на юг, чтобы занять курс, обратный посадочному, и следовал так, пока не прошел западнее Лас-Пальмаса, после чего продолжал полет еще на протяжении трех минут, прежде чем развернулся на 180° на север для захвата посадочного курса 327°. Затем в 08:37 связь с рейсом 810 внезапно прервалась. После ряда неудачных попыток связаться с экипажем в 08:55 диспетчер подхода объявил чрезвычайную ситуацию.
В 18:00 GMT (13:00 местного времени) перуанские ВВС обнаружили обломки самолета на горе Крус (La Cruz, высота около 750 метров) в 25 километрах к востоку от аэропорта Кальяо и в 20 километрах от Лимы. Примерно в 08:37 GMT (03:37 местного времени) летящий в темноте с фактическим курсом 333° "Боинг" в 8 милях восточнее траектории захода на высоте около 2000 футов (610 м) врезался в гору и взорвался, полностью разрушившись. Все 97 человек на борту погибли.

Причиной катастрофы комиссия назвала уклонение самолета, когда он следовал вдоль курса, обратному посадочному для аэропорта Кальяо. Чем было вызвано данное уклонение, следователи определить точно не смогли.